<返回

不信谣 不传谣

中南大学湘雅医院科普系列四

新型冠状病毒肺炎治疗药物应用

供稿:戴婷婷

指导教师:刘韶

 

1、有没有特效药物?

答:目前还没有2019-nCoV冠状病毒感染治疗的特异性药物,但可根据需要给予支持治疗。SARS-CoV暴发期间曾用到数种抗病毒药物和其他药物,但尚未确定疗效,根据国家卫健委印发的新型冠状病毒感染肺炎诊疗方案试行第四版(2020年1月27日推荐方案),介绍如下:

2、抗病毒药物洛匹那韦/利托那韦片(200mg/50mg/片)

洛匹那韦/利托那韦片(200mg/50mg/片)

41.png

 

洛匹那韦/利托那韦片原适应症为治疗成人和2岁以上儿童的人类免疫缺陷病毒-1(HIV-1)感染。

一项有关普通狨猴的研究发现,洛匹那韦利托那韦或IFN β-1b在用于治疗严重中东呼吸综合征冠状病毒MERS-CoV感染时,能改善患者结局[1]。2020年1月23日,被确诊感染新型冠状病毒的北京大学第一医院呼吸和危重症医学科主任王广发接受媒体采访时表示,艾滋病治疗药物洛匹那韦/利托那韦片对他有效,服用后只用了一天体温就好转。国家卫生健康委颁布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》试行版本(目前已更新至第四版)中也指出洛匹那韦/利托那韦片可试用于新型冠状病毒的治疗。

洛匹那韦/利托那韦片用法:整片吞服,不得咀嚼、掰开后服用!不建议压碎后管饲。服药时间和进食无关,可以与食物同服或不与食物同服。

洛匹那韦/利托那韦片用量(参考艾滋病治疗用量推荐):

2:洛匹那韦/利托那韦片用量

 

人群

体重/体表面积

成人和青少年(≥12岁)

N/A

每次2片,一天2次

儿童(2岁≤年龄<12岁)

≥40kg或1.4m2

每次2片,一天2次

15kg<体重<40kg

每次10/2.5mg/kg,一天2次

7kg<体重<14kg

每次12/3mg/kg,一天2次

儿童(<2岁)

N/A

不推荐使用


洛匹那韦/利托那韦片用于ECMO治疗患者

洛匹那韦用于ECMO患者的资料暂缺。对于利托那韦,文献建议将利托那韦剂量由100mg,qd增加至100mg,bid,更改后能维持较好的浓度范围。洛匹那韦利托那韦脂溶性高,估计膜吸附性较高(无资料证实),理论上推测ECMO过程中可能被消耗,使用剂量可能需要增加。

对于本院ECMO患者患者,从理论上可结合患者肝肾功能等将洛匹那韦/利托那韦片相应增大。

孕妇及哺乳期妇女用药:

目前尚无孕妇安全性数据。动物实验表明无致畸形。

洛匹那韦/利托那韦片使用过程监护要点

肝功能、肾功能

3、抗病毒药物 利巴韦林注射液(0.25g/2ml)

42.png

 

目前国家卫健委推荐的抗病毒药有两种:洛匹那韦/利托那韦和α-干扰素,未包含利巴韦林。利巴韦林为广谱抗病毒药物,理论上应有抗病毒效果。

对于中东呼吸综合征冠状病毒MERS-CoV的治疗,在细胞培养和动物实验、临床研究和个案报道中,利巴韦林联合重组人干扰素(interferon, IFN)a-2b似乎是有前景的治疗方法。在对恒河猴的研究中,将MERSCoV通过气管内、鼻内、口腔和眼部组合的途径染2组猴(每组3只);一组在侵染后8小时开始接受皮下给予IFNa-2b 联合肌内注射利巴至林治疗,另一组不予治疗[2]。与不治疗组相比,治疗组的动物未出现呼吸异常,并且没有或仅有非常轻微的肺炎影像学证据。在接受治疗的动物中,血清和肺的促炎症标志物浓度更低、病毒基因拷贝数更低,并且肺部严重组织病理学改变更少。一项回顾性队列研究纳入重症MERSCoV感染患者,在诊断后中位时间3日后开始接受利巴韦林联合IFNa-2a治疗的20例患者与仅接受支持治疗的24例 患者相比,前者的14日生存率明显改善(70% vs 29%),但在28日时两组间差异无统计学意义(30%vs 17%)[2],利巴韦林-IFN治疗组的血红蛋白比对照组下降更多(4.32g/L  vs  2.14g/L)。在另一项回顾性研究中,未发现利巴韦林联合IFNa-2a、IFNa-2b或IFNR-1a与死亡率改善有关[4,5]。对这些回顾性研究结果的解读存在困难,在能够做出治疗推荐前,还需要在随机试验中进一步评估。

利巴韦林的不良反应:溶血性贫血、乏力等。

利巴韦林使用注意事项:定期检查血常规、肝肾功异常患者慎用。

妊娠期用药:由于利巴韦林有明确的生殖毒性,故对可能怀孕妇女每月进行怀孕测试。无论男女,使用利巴韦林后一年内必须要采取避孕措施!

哺乳期用药:利巴韦林少量药物由乳汁排泄,且对母子二代动物均具毒性。故用药期间应停止哺乳。

4、抗病毒药物 阿比多尔片

44.png

阿比多尔原适应症为治疗由A、B型流感病毒等引起的上呼吸道感染。通过抑制流感病毒脂膜与宿主细胞的融合而阻断病毒的复制。

用法用量:口服。成人一次0.2g(2片),一日3次,服用5日。

不良反应:恶心、腹泻、头晕、心动过缓

孕妇期用药:动物实验表明无生殖毒性,但无人体研究数据,故需慎用。

哺乳期用药:哺乳期妇女的疗效与安全性尚不明确,故需慎用。

5、抗病毒药物 奥司他韦:暂不推荐用于武汉新型冠状病毒2019-nCoV。奥司他韦用于甲型和乙型流感的预防和治疗。在中东呼吸综合征冠状病毒MERS-CoV和2003年中国SARS的治疗中,未见报道奥司他韦治疗的有效性。

抗病毒药物  替诺福韦、拉米夫定:均具有抑制RNA合成的作用,是否能够发挥抗冠状病毒治疗效果,值得观察。

6、抗病毒药物:重组人干扰素α2b注射液( 600wu/1ml /支)

43.png

给药途径不推荐重组人干扰素α2b雾化吸入给药,应皮下或肌内注射给药。理由:①INF-a2b为基因重组蛋白,分子量为192000±19000,雾化给药后经肺部吸收的剂量非常低。由于雾化颗粒直径对药物沉积位置有直接影响,有效雾化颗粒直径应在 0.5~10 μm, 其中粒径 5~10 μm 的雾粒主要沉积于口咽部,粒径 3~ <5 μm 的雾粒主要沉积于肺部, 粒径<3 μm 的雾粒 50% ~ 60%沉积于肺泡[6]。INF-a2b作为大分子蛋白将无法到达肺部和肺泡,主要沉积在口咽部。有研究显示,皮下注射相比,INF-a2b注射剂雾化给药的相对生物利用度不到1%。且注射剂在制剂辅料、药物颗粒等方面要求与吸入剂不一样,有可能导致哮喘、药物颗粒沉积等不良后果。②在国外INF-a2b用于冠状病毒感染治疗的动物和临床研究中,均未将其雾化吸入给药,均采取的是皮下注[4,7-9]

45.png 

干扰素α2b用量:

国家卫健委发布的诊疗方案第三版推荐的用法用量是:INFa雾化吸入,成人每次500万IU,加入灭菌注射用水2ml,每日2次。由于皮下或肌内注射给药与雾化吸入给药方式和生物利用度截然不同,故不能将皮下给药的剂量等同于雾化给药剂量。根据既往的临床个案报道及观察性研究结果,干扰素-α2b用于冠状病毒的给药频次为11次或21次皮下注射100μg~180ug[4,7](见表3)。由于我院目前重组人干扰素α2b注射液的规格是 600wu/1ml 每支,为了配置方便,建议可参考干扰素-α2b用于急慢性丙型肝炎的给药方案300~600wu一次,皮下注射,每天1次 

3  国外干扰素-α2b联合利巴韦林的给药剂量方案

Agent

CrCl>50 ml/min

CrCl 20–50 ml/min

CrCl<20 ml/min or on dialysis

2,000 mg po loading dose, followed by 1,200 mg po every 8 h for 4 days

2,000 mg po loading dose, followed by 600 mg po every 8 h for 4 days then 200 mg po every 6 h for 4–6 days

2,000 mg po loading dose, followed by 200 mg po every 6 h for 4 days then 200 mg po every 12 h for 4–6 days

Pegylated interferon-α2b

180 µg subcutaneously once per week (up to 2 weeks)

180 µg subcutaneously once per week (up to 2 weeks)

180 µg subcutaneously once per week (up to 2 weeks)

 

干扰素α2b的不良反应:常见有发烧、头痛、寒战、乏力、肌痛、关节痛等症状,常出现在用药的第一周,不良反应多在注射48小时后消失。如遇严重不良反应,须修改治疗方案或停止用药。一旦发生过敏反应,应立即停止用药。

干扰素α2b孕妇用药孕妇用药经验有限,孕期内安全使用本品的方法尚未建立,因此,给孕妇注射,须在病情十分需要,并由临床医生仔细斟酌后确定。

 

8、糖皮质激素:

根据《关于印发新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第四版)的通知》,可根据患者呼吸困难程度、胸部影像学进展情况,酌情短期使用糖皮质激素3~5天。但不推荐常规使用糖皮质激素用于治疗武汉新型冠状病毒2019-nCoV。因糖皮质激素曾广泛用于SARS患者,但回顾这方面的经验发现其整体使用有害[10],故不推荐用于治疗2019-nCoV

注射用甲泼尼龙琥珀酸钠

46.png

用法用量:每天不超过1~2mg/kg。根据时辰药理学原理,所有糖皮质激素都必须每天固定同一时间清晨给药,例如早上7~8点给药。

不良反应:精神异常、消化道损伤等。

注意事项:糖皮质激素可能会增加感染的易感性,可能掩盖感染的一些症状,而且在皮质类固醇的使用过程中可能会出现新的感染。使用皮质类固醇可能会减弱抵抗力而无法使感染局限化。

糖皮质激素不能突然停药,需逐渐减量。需警“停药综合征”。如果突然停用糖皮质激素,可能会发生由急性肾上腺皮质功能不全导致的致命性结果。因此,逐渐减少剂量可能会减少由药物引起的继发性肾上腺皮质功能不全。

 

 


参考文献

 [1] Chan JF, Yao Y, Yeung ML,.Treatment With Lopinavir/Ritonavir or Interferon-beta1b Improves Outcome of MERS-CoV Infection in a Nonhuman Primate Model of Common Marmoset[J].J INFECT DIS, 2015, 212(12): 1904.

 [2] Falzarano D, de Wit E, Rasmussen AL,.Treatment with interferon-alpha2b and ribavirin improves outcome in MERS-CoV-infected rhesus macaques[J].NAT MED, 2013, 19(10): 1313.

 [3] Omrani AS, Saad MM, Baig K,.Ribavirin and interferon alfa-2a for severe Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a retrospective cohort study[J].LANCET INFECT DIS, 2014, 14(11): 1090.

 [4] Al-Tawfiq JA, Momattin H, Dib J,.Ribavirin and interferon therapy in patients infected with the Middle East respiratory syndrome coronavirus: an observational study[J].INT J INFECT DIS, 2014, 20: 42.

 [5] Shalhoub S, Farahat F, Al-Jiffri A,.IFN-alpha2a or IFN-beta1a in combination with ribavirin to treat Middle East respiratory syndrome coronavirus pneumonia: a retrospective study[J].J Antimicrob Chemother, 2015, 70(7): 2129.

 [6] 编写组中华医学会临床药学分会雾化吸入疗法合理用药专家共识.雾化吸入疗法合理用药专家共识(2019年版)[J].医药导报, 2019, 38(2): 135.

 [7] Khalid M, Al RF, Khan B,.Ribavirin and interferon-alpha2b as primary and preventive treatment for Middle East respiratory syndrome coronavirus: a preliminary report of two cases[J].ANTIVIR THER, 2015, 20(1): 87.

 [8] Falzarano D, de Wit E, Rasmussen AL,.Treatment with interferon-alpha2b and ribavirin improves outcome in MERS-CoV-infected rhesus macaques[J].NAT MED, 2013, 19(10): 1313.

 [9] Danesh A, Cameron CM, Leon AJ,.Early gene expression events in ferrets in response to SARS coronavirus infection versus direct interferon-alpha2b stimulation[J].VIROLOGY, 2011, 409(1): 102.

[10] Stockman LJ, Bellamy R, Garner P.SARS: systematic review of treatment effects[J].PLOS MED, 2006, 3(9): e343.